晚期肝癌靶向藥突破治療困境，耐藥病人有了新希望

　　近日，和譽(yù)醫(yī)藥自主研發(fā)的高選擇性小分子FGFR4抑制劑依帕戈替尼 (ABSK011)開(kāi)始面向國(guó)內(nèi)招募符合條件的晚期肝細(xì)胞癌病人，相關(guān)招募公告如下：

　　免費(fèi)招募

　　本研究由中國(guó)科學(xué)院院士、同濟(jì)醫(yī)院外科學(xué)系主任陳孝平教授牽頭，已獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn),并通過(guò)同濟(jì)醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，將在中國(guó)約60家醫(yī)院開(kāi)展，計(jì)劃招募約140例符合條件的晚期肝細(xì)胞癌病人。

　　主要的入選條件有：

　　1、篩選前理解、簽署書(shū)面知情同意書(shū)；

　　2、年齡≥18歲；

　　3、確診的晚期或不可切除肝細(xì)胞癌病人；

　　4、既往接受過(guò)治療肝癌的PD-(L)1抑制劑和多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑(mTKI),可以分別單獨(dú)或聯(lián)合使用，并且均出現(xiàn)疾病進(jìn)展；

　　5、可提供存檔或接受新鮮活檢的肝臟腫瘤組織樣本用于FGF19過(guò)表達(dá)檢測(cè)；

　　6、有至少1個(gè)可測(cè)量病灶；

　　7、體能狀態(tài)良好；

　　8、器官功能和骨髓造血功能良好。

　　如果您符合上述要求，并且自愿參加本研究，可與醫(yī)生聯(lián)系，了解該研究更詳細(xì)的情況。醫(yī)生將會(huì)對(duì)您進(jìn)行詳細(xì)的講解和評(píng)估。

　　肝癌作為全球范圍內(nèi)的高發(fā)惡性腫瘤，其現(xiàn)狀嚴(yán)峻且呈現(xiàn)顯著的地區(qū)性特征，中國(guó)是全球肝癌發(fā)病和死亡病例最多的國(guó)家，約占全球新發(fā)病例的42%。[1], [2]

　　確診多是晚期，耐藥后無(wú)藥可用

　　肝癌的發(fā)生是多種因素共同作用的結(jié)果，包括慢性肝炎病毒感染（如乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒）、長(zhǎng)期飲酒導(dǎo)致的肝硬化、黃曲霉毒素暴露、遺傳因素以及代謝綜合征等。這些因素會(huì)損害肝臟細(xì)胞的DNA，導(dǎo)致基因突變，進(jìn)而促使正常肝細(xì)胞向癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化。

　　早期肝癌（如直徑≤2厘米）可通過(guò)手術(shù)切除、消融（射頻、微波等）或肝移植根治，根治性治療后5年生存率可達(dá)66.3%～90%。

　　但由于肝癌隱秘性強(qiáng)，早期表現(xiàn)不明顯，導(dǎo)致多數(shù)病人確診時(shí)已為中晚期。中晚期病人依賴介入治療（如肝動(dòng)脈化療栓塞）、靶向藥物及免疫治療（如PD-1抑制劑），但容易出現(xiàn)耐藥，一旦出現(xiàn)疾病進(jìn)展，病人就面臨"無(wú)藥可用"的困境，生存率驟降至不足15%。

　　靶向治療：精準(zhǔn)修理"故障信號(hào)通路"

　　得益于基因測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，我們已經(jīng)可以精準(zhǔn)發(fā)現(xiàn)多種癌細(xì)胞靶點(diǎn)，也出現(xiàn)了眾多的靶向藥物。它們的出現(xiàn)顯著改善了部分肝癌病人的預(yù)后，開(kāi)啟了腫瘤靶向治療的新時(shí)代。

　　靶向治療是一種基于腫瘤細(xì)胞分子特征的精準(zhǔn)治療手段，其核心在于識(shí)別并作用于癌細(xì)胞特有的基因突變或異常表達(dá)的分子靶點(diǎn)，從而阻斷腫瘤生長(zhǎng)、增殖和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵信號(hào)通路。

　　正常細(xì)胞的生長(zhǎng)和分裂是有序的，就像工廠按照既定的生產(chǎn)流程和計(jì)劃進(jìn)行生產(chǎn)，而癌細(xì)胞就是一個(gè)被病毒入侵的"叛變"細(xì)胞工廠，其生長(zhǎng)和分裂的"生產(chǎn)流程"出現(xiàn)了故障，變得不受控制。

　　靶向治療藥物就像是精準(zhǔn)的"維修工人"，它們能夠識(shí)別癌細(xì)胞特有的"故障信號(hào)通路"，也就是分子靶點(diǎn)，然后針對(duì)性地進(jìn)行"維修"，阻止癌細(xì)胞的異常生長(zhǎng)和增殖，同時(shí)盡量不干擾正常細(xì)胞的正常生理功能。

　　但是，靶向治療在不斷發(fā)展中也面臨著一些挑戰(zhàn)，如耐藥機(jī)制的出現(xiàn)，這促使科研人員不斷探索新的靶點(diǎn)和治療策略。目前肝癌治療領(lǐng)域，使用較多的藥物為多激酶抑制劑，但由于副作用較大，臨床迫切需要新型靶向藥物來(lái)滿足病人的需求。

　　肝臟里有一條名叫FGF19/FGFR4的信號(hào)通路，平時(shí)是個(gè)"好好先生"——幫助修復(fù)肝損傷、維持代謝平衡。但一旦它"黑化"（異常激活），就會(huì)變成肝癌的幫兇，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。

　　科學(xué)家們針對(duì)這個(gè)靶點(diǎn)，研發(fā)了新一代抗癌藥ABSK-011。它像一把"分子鑰匙"，專門(mén)插進(jìn)FGFR4蛋白的鎖孔（激酶結(jié)構(gòu)域），抑制FGF19與FGFR4的結(jié)合，從而精準(zhǔn)切斷癌細(xì)胞的生長(zhǎng)信號(hào)，還避免了誤傷正常細(xì)胞。

　　I期研究結(jié)果證實(shí)在經(jīng)靶免治療進(jìn)展的FGF19陽(yáng)性病人中，客觀緩解率達(dá)44.8%，中位無(wú)進(jìn)展生存期可達(dá)5個(gè)月，且安全性良好。而與PD-L1抑制劑（阿替利珠單抗）聯(lián)用，客觀緩解率達(dá)50%，最長(zhǎng)緩解持續(xù)15.4個(gè)月。

　　作為全球首個(gè)進(jìn)入關(guān)鍵性臨床研究的FGFR4抑制劑，ABSK-011有望成為首個(gè)獲批藥物。

　　參考文獻(xiàn)：

　　1. World Health Organisation: Globocan 2020 – Liver Factsheet. Available at:https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/11-Liver-fact-sheet.pdf

　　2. World Health Organisation: Globocan 2020 – China Factsheet. Available at:http://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf

　　聯(lián)系團(tuán)隊(duì)：肝臟外科程琪副教授、黃助理

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